近日，，，，，，葛兰素史克（GSK）宣布，，，，，，旗下在研乙肝药物bepirovirsen在临床试验中取得积极结果，，，，，，展现出具有临床意义的功能性治愈率，，，，，，预计今年第一季度将在全球范围内申报上市。。。。。。。。 实现慢性乙肝的功能性治愈，，，，，，意味着患者不再需要服药，，，，，，罹患肝癌、肝硬化等严重疾病的风险也降至近乎常人。。。。。。。。这是乙肝诊治领域几十年来追逐的“圣杯”。。。。。。。。 “一旦这类药物最终被证实有效并正式获批，，，，，，它不仅将改写目前的‘用药指南’，，，，，，临床的诊疗流程、策略和目标也将随之改变，，，，，，乙肝诊治将开启革命性的新纪元。。。。。。。。”南方医科大学南方医院感染内科主任医师彭劼教授告诉“医学界”。。。。。。。。 相关统计数据显示，，，，，，全球有约2.57亿慢性乙肝患者，，，，，，其导致的肝癌占全球肝癌病例的约39%，，，，，，并造成了数亿例的乙肝相关肝硬化，，，，，，每年导致约110万人死亡。。。。。。。。 彭劼告诉“医学界”，，，，，，目前，，，，，，慢性乙肝的抗病毒治疗，，，，，，主要以长期、每日服用核苷类抗病毒药物为主，，，，，，它能抑制乙肝病毒的DNA复制，，，，，，从而大大降低疾病进展为肝硬化、肝癌等并发症的风险。。。。。。。。 “大约经过几年至十几年的治疗，，，，，，一部分患者的表面抗原会降至较低水平，，，，，，形成‘优势人群’。。。。。。。。此时，，，，，，临床会考虑再启动干扰素联合治疗，，，，，，进一步追求乙肝表面抗原的清除。。。。。。。。”彭劼表示。。。。。。。。这也是目前实现乙肝功能性治愈的核心策略。。。。。。。。 然而，，，，，，这一过程较为漫长，，，，，，且长期用药的副作用管理、干扰素带来的不良反应、治疗费用等问题，，，，，，也影响了患者的治疗依从性。。。。。。。。“总体而言，，，，，，在长期口服核苷类药物的慢性乙肝患者中，，，，，，只有约1%~3%的人最终能实现功能性治愈。。。。。。。。” bepirovirsen是一种反义寡核苷酸类（ASO）小核酸药物，，，，，，它能通过基因沉默效应，，，，，，像“基因特警”一样，，，，，，在病毒RNA的层面进行精准打击，，，，，，导致病毒蛋白无法合成，，，，，，使得乙肝表面抗原等蛋白水平呈断崖式下降。。。。。。。。 bepirovirsen此前发布的IIb期临床试验数据显示，，，，，，仅仅经过为期24周的治疗，，，，，，约9%~10%的慢性乙肝患者，，，，，，实现了停药半年后，，，，，，乙肝表面抗原、病毒DNA持续检测不到的功能性治愈。。。。。。。。 同时，，，，，，若患者开始治疗时，，，，，，基线的病毒表面抗原水平较低，，，，，，功能性治愈的比例进一步提升至16%至25%。。。。。。。。此外，，，，，，后续一项小规模研究显示，，，，，，7名随访超过9个月的功能性治愈患者，，，，，，100%维持了疗效，，，，，，始终保持在“停药状态”。。。。。。。。 目前，，，，，，GSK已宣布，，，，，，bepirovirsen的III期试验再次达到主要的“临床治愈终点”，，，，，，这项试验包含了29个国家的1800多名患者，，，，，，表明bepirovirsen联合标准治疗的功能性治愈率，，，，，，显著高于单独使用标准治疗的患者。。。。。。。。 彭劼告诉“医学界”，，，，，，之所以传统的核苷类抗病毒药物，，，，，，难以“治愈”乙肝，，，，，，是因为它虽然能抑制病毒DNA的复制，，，，，，却无法清除肝细胞核内的cccDNA，，，，，，而cccDNA是已存在的稳定的乙肝病毒DNA库。。。。。。。。 正是这些仍存在的乙肝病毒DNA库，，，，，，会源源不断产生“病毒蛋白”，，，，，，其中就包括乙肝表面抗原。。。。。。。。乙肝表面抗原又会造成“免疫麻痹”，，，，，，导致免疫系统“失灵”，，，，，，使得人体无法有效清除病毒，，，，，，导致病毒长期在肝细胞里复制。。。。。。。。 通常而言，，，，，，即便仍存在乙肝病毒DNA库，，，，，，小核酸类药物也能通过阻断基因翻译的过程，，，，，，阻止包括乙肝表面抗原在内，，，，，，一系列病毒蛋白的生产。。。。。。。。更重要的是，，，，，，当乙肝表面抗原的生产被持续阻断，，，，，，人体的免疫系统也将随之“唤醒”，，，，，，进一步加强对病毒的杀伤。。。。。。。。 “就像把一颗石子扔在平静的湖面上，，，，，，小核酸类药物激起的波澜，，，，，，促成了乙肝治疗强大的推动力。。。。。。。。我们可以看到，，，，，，乙肝功能性治愈的时代已经到来。。。。。。。。”彭劼说。。。。。。。。 南方医院感染内科主任侯金林教授联合团队，，，，，，同样牵头了相关的临床研究。。。。。。。。2024年12月发布在《新英格兰医学杂志》的临床试验结果表明，，，，，，通过与干扰素联用，，，，，，siRNA小核酸类药物Xalnesiran将乙肝治愈率提升至23%，，，，，，且在“优势人群”中进一步上升至47%。。。。。。。。 “诚然，，，，，，更长期的疗效如何，，，，，，用药剂量、组合、疗程是否还有优化空间，，，，，，还需要进一步研究。。。。。。。。但就已有的数据而言，，，，，，仅仅半年治疗，，，，，，就有更高比例的乙肝患者，，，，，，实现了既往可能需要治疗几年、十几年才能达到的疗效。。。。。。。。这是一个质的飞跃。。。。。。。。”彭劼说。。。。。。。。 “传统的核苷类抗病毒药物，，，，，，患者和医生都不知何时能停药，，，，，，很多人觉得治疗‘没个盼头’，，，，，，用着用着就失去了信心。。。。。。。。”彭劼介绍，，，，，，在既往的临床实践中，，，，，，约50%的患者，，，，，，治疗半年或一年后会放弃医嘱，，，，，，自行停药，，，，，，极大增加了肝硬化、肝癌等疾病的发生发展风险。。。。。。。。 此外，，，，，，还有不少慢性乙肝患者，，，，，，初诊时已经处于严重的疾病状态。。。。。。。。“我们每天在门诊‘痛心疾首’，，，，，，很多患者还认为，，，，，，乙肝‘没药可治’，，，，，，只要没有症状、肝功能正常，，，，，，就不用理会。。。。。。。。等到身体不适再来医院时，，，，，，已经发展成晚期肝硬化甚至肝癌了。。。。。。。。” 在彭劼看来，，，，，，小核酸类药物将改变这一局面，，，，，，“有限疗程能极大提高依从性，，，，，，医生告诉患者，，，，，，治疗半年可能就好了，，，，，，他们自然就会充满信心，，，，，，谨遵医嘱配合治疗。。。。。。。。” 彭劼解释，，，，，，目前的证据表明，，，，，，要想迅速实现乙肝的功能性治愈，，，，，，单靠小核酸类药物是不够的，，，，，，还需联合核苷类抗病毒药物或免疫疗法。。。。。。。。 “尽管小核酸类药物的最佳用药组合方案、顺序和疗程，，，，，，仍缺乏充足的临床数据加以明确，，，，，，但所有的证据均指向一点——启动小核酸类药物治疗时，，，，，，患者基线的乙肝病毒表面抗原水平越低，，，，，，越可能最终实现功能性治愈。。。。。。。。” “因此，，，，，，它提示40001百老汇患者，，，，，，不要再观望，，，，，，要遵循医嘱迅速启动现有的核苷类治疗，，，，，，先将乙肝病毒尽可能控制在较低水平。。。。。。。。一旦未来新药得到普及，，，，，，再立即续上，，，，，，这样才能更快、更好地实现乙肝的功能性治愈。。。。。。。。”彭劼强调。。。。。。。。